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外耳的胚胎发育
经典的外耳发育模式是His小丘模式。年His研究发现胚胎6周时可见第一鳃弓下颌突和第二鳃弓各有3个小丘。随着第一、二鳃弓及其之间的鳃裂发育，小丘逐渐融合，分化形成外耳特定结构：小丘1发育成耳屏，小丘2、3形成耳轮和耳轮脚，小丘4、5发育为对耳轮，小丘6形成耳垂。至第8～9周，外耳基本轮廓形成。随后各学者对小丘理论进一步完善。Streeter等经过研究发现各个小丘发育顺序上存在一定差异，小丘4、5首先出现，其次为小丘1，接着出现小丘6，最后是小丘2、3。耳廓的大部分结构来源于第二鳃弓，耳屏、耳轮脚及部分耳轮来源于第一鳃弓。
Porter和Tan在Streeter研究的基础上，总结提出了另外一种外耳发育模式。胚胎发育第5周，第一鳃弓下颌突和第二鳃弓开始出现，第6周小丘开始出现，随后小丘很快消失，在第二鳃弓头侧出现一个游离耳皱褶（freeearfold）。至发育第9周，第一、第二鳃弓逐渐融合，第一鳃裂消失。第一鳃弓形成耳屏、部分耳轮以及锤骨头、砧骨体，第二鳃弓形成外耳大部分。有学者认为外耳道是由胚胎发育期间第一鳃裂向内逐渐凹陷、第一鳃裂外胚层上皮紧随向内逐渐延伸，与从内向外扩展的内胚层来源中耳腔相遇形成。
Minoux等通过研究Hoxa2基因来研究外耳的胚胎发育。Hoxa2基因是第二鳃弓内唯一表达的Hox基因，调节神经嵴细胞（NCC）的前后轴模式，在耳发育过程中发挥至关重要的作用。研究表明某一体节Hox基因的缺失，可以导致其支配区域的组织分化成为其前一体节的相应结构。Minoux等在小鼠的研究中发现，Hoxa2基因失活小鼠除了表现为无耳畸形，还出现了外耳道、锤骨及砧骨的重复。而外耳道、锤骨及砧骨均来源于第一鳃弓。进一步对外耳道周围的组织进行追踪结合研究原基分布图，结果显示外耳道完全来自于第一鳃弓，是由第一鳃弓的组织局部内陷形成。
因此，目前认为除外耳道，耳屏和耳轮脚来自于第一鳃弓。这个观点也得到了临床方面的证实：①HOXA2基因突变的患者表现为小耳畸形，但不累及耳屏；Alasti报道在一个常染色体隐性遗传的综合征型小耳畸形家系中发现了HOXA2的错义突变，受累个体表现双侧II度小耳畸形，耳屏存在，外耳道狭窄；Brown等在一个常染色体显性遗传的非综合征型小耳畸形家系中发现了HOXA2的无义突变，家系内受累个体表现为双侧I度或II度小耳畸形，外耳道正常，耳屏存在。其中Alasti的家系与小鼠Hoxa2基因失活的表型类似。
通过对第二腮弓的胚胎发育进行追踪，发现外耳的大部分结构来源于第二鳃弓。第一鳃弓来源的组织包括部分耳轮脚、耳屏、外耳道。下一步研究可以通过寻找合适的方法对第一鳃弓的组织进行追踪，获得更为直观的结果。
未完待续
小耳畸形的遗传学研究进展（三）
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