蛛血后腰穿引流脑脊液显著减少血管痉挛的发

Background

研究背景

血管痉挛仍然是动脉瘤性蛛网膜下腔出血(SAH)后致残的主要因素，虽然有关脑血管痉挛的病理生理已经有很多研究了，但其仍然未得到完全解决。随着急救服务、诊断测试和快速治疗的改善，动脉瘤性SAH的死亡率降低，血管痉挛对整体预后的相对影响却随之增加。随着医疗水平的进步，许多方法可以降低脑血管痉挛，首先是在20世纪80年代早期引入了3-H疗法，此后在年，尼莫地平引入临床广泛使用，将严重血管痉挛患者的总百分比从30%降低到20%，但似乎并没有降低血管造影确定的血管痉挛发生率。在20世纪80年代末，血管内技术（如血管成形术）和动脉内化学血管扩张剂（如罂粟碱）的注射能够救治许多患者的神经功能，从而进一步改善他们的整体预后。尽管有这些进展，血管痉挛仍然导致约10%至40%的重度蛛网膜下腔出血患者预后不良。目前仍然没有有效的方法来预防血管痉挛，临床实践只是在疾病发展过程中，对其所造成的损害进行重症管理。血管痉挛的管理目前占住院时间和费用的很大一部分。

研究已经很清楚的表明血管痉挛的病理生理学与脑血管周围蛛网膜下腔的血液直接相关。Fisher等在年首次注意到这种关系，他们的分级方案仍然是最广泛应用于预测血管痉挛风险的手段。由于溶血是血管痉挛的主要诱因，因此促进血液从蛛网膜下腔清除的策略将减少脑血管痉挛。许多研究人员已经对这一策略进行了研究。脑池给予溶栓/纤溶药物治疗于年首次引入，并已得到彻底评估，包括一项进行良好的随机对照试验。许多日本团队提倡在颅内蛛网膜下腔放置流入和流出导管进行池冲洗治疗。这通常与其他方式相结合，如每天“摇头”和纤溶治疗。由于结果参差不齐、在脑池内放置引流管可能导致损伤以及对出血性并发症的恐惧，这些疗法尚未得到广泛接受。

作者假设腰穿CSF引流可能是一种简单有效的方法，可以增加血液从蛛网膜下腔的清除，从而降低血管痉挛的发生率。从腰大池引流CSF有望促进脑室新形成的透明CSF通过蛛网膜下腔的循环，尤其是在手术时蛛网膜和/或终板被打开的情况下。此外，腰大池是所有蛛网膜下腔池中最大的，所以腰穿引流可以积极促进鞘内红细胞的清除。相反，直接从侧脑室引流CSF可能导致蛛网膜下腔池内出血瘀滞，因此这些患者的脑室引流实际上可能会增加发生脑血管痉挛的风险。

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Objective

研究目的

本研究的目的是与传统或无CSF引流治疗SAH患者相比，腰穿CSF引流是否可以改善血管痉挛。

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Methods

研究方法

作者收集了年1月至年1月期间入住犹他大学健康科学中心的名非创伤性蛛网膜下腔出血患者的数据。其中人符合研究纳入标准。治疗组由81名患者组成，其中腰大池引流管用于CSF引流，而对照组由86名患者组成，他们没有接受任何形式的CSF引流或仅接受EVD治疗。

血管痉挛和血管痉挛相关梗死的定义

根据甲磺酸酯试验中定义的诊断血管痉挛标准：1）在出血后第4天至第14天出现新的神经功能缺陷，如困惑、定向障碍、嗜睡或局部运动障碍；2）CT扫描的阴性结果排除了其他神经恶化原因，如出血、脑水肿或脑积水；3）没有其他可识别的神经恶化原因，如低钠血症(≤mmol/L），缺氧、药物毒性、感染或癫痫发作；和4）连续TCD超声检查或脑血管造影显示血管痉挛的证据，提示血管狭窄影响的脑功能区与神经体检考虑受损害的脑功能区一致。如果延迟性脑缺血损害持续超过了脑血管痉挛的风险期（通过TCD检查或血管造影显示），或者如果影像学显示脑梗的区域与患者痉挛血管分布的区域一致，则诊断为血管痉挛引起的脑梗死。

脑脊液引流方法

出现颅内高压的患者，通常由急性症状性脑积水引起，均以传统方式接受EVD治疗。这些患者的腰大池CSF引流只有在被认为是安全的情况下才开始，患者脑室系统无梗阻并且没有引起中线移位的占位性病变（出血或脑水肿）。腰穿引流管通常在手术时放置在患者体内，并保持关闭直到术后第1天。根据外科医生的判断，术中使用腰椎引流管引流CSF以促进大脑松弛。如果术后CT扫描无禁忌症，则打开腰穿引流管。对于那些最初因急性或梗阻性脑积水接受EVDs治疗的患者，作者会在患者的临床情况和神经影像检查允许的条件下，将CSF引流从脑室引流，过渡为从腰大池引流，通常会将两种引流重叠使用几天。

在整个血管痉挛风险期持续进行腰池CSF引流（引流高度在外耳道上方5-10厘米）；收集率目标为5-10ml/h。一旦脑脊液不再明显出血且血管痉挛的风险期已过，则停止腰池引流。为了进行数据分析，我们只考虑在出血后第4天开始腰池CSF引流并持续至少3天的患者，以进行有效的腰穿引流试验。

主要观察指标如下：

1）临床上明显的血管痉挛；2）血管内介入的必要性（如球囊血管成形术）；3）血管痉挛引起的梗死；4）出院时的去向；5）出院后1-3个月格拉斯哥预后评分（GOS）。次要结果包括住院时间和CSF分流的需要。

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Results

研究结果

腰穿引流在所有结果指标中都显示出保护和有益的效果，且具有统计学意义。腰穿引流可以将临床血管痉挛的发生率从51%降至17%，血管成形术的需求从45%降至17%，血管痉挛性梗死的发生率从27%降至7%（所有p≤0.–0.).治疗组患者更有可能出院回家（54%比25%，p=0.），并且随访时GOS评分为5（71%比35%，p0.）。治疗医院的平均总天数也较少。通过亚组分析和多元logistic回归模型，无论是否需要EVD，不同Fisher分级的患者的受益程度相似。就是否需要分流而言，两组之间没有统计学差异。腰大池引流术的并发症很少见，不会产生永久性后遗症。

图1.改良Fisher分级和临床发生血管痉挛风险的关系

图2.同一个病人脑室和腰大池收集的脑脊液。腰大池收集的脑脊液明显成血性。

表1.腰池引流和对照组患者的临床特征。

表2.不同治疗组患者主要和次要结局对比。

表3.logistic多元回归分析结果

表4.亚组分析

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Conclusion

结论

蛛网膜下腔出血后通过腰穿引流分流CSF可显著降低临床上明显的血管痉挛及其后遗症的风险，缩短住院时间，并改善预后。其有益作用可能是通过清除CSF中存在的致病原而起效。基于作者的研究，可以进行相关疗法的随机前瞻性试验，其目前正在进行中。本报告主要包括外科手术治疗动脉瘤的病例，还应研究这种方法是否也能减少血管内介入治疗患者的脑血管痉挛。

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Briefdiscussion

简要讨论

蛛网膜下腔出血后血管痉挛的影响

尽管过去二十年里，脑血管痉挛对SAH预后的影响在稳步下降，但脑血管痉挛仍然是一个重要的临床问题。20世纪80年代早期进行的关于动脉瘤手术时机的国际合作研究的数据表明，有临床症状的血管痉挛永久地影响了13.5%的患者，占死亡和残疾的33%。随着血管痉挛监测和管理的进展，最近的研究表明，5%至11%的患者因血管痉挛而遭受永久性残疾。目前的治疗标准包括3H疗法、钙通道拮抗剂和血管内再灌注技术的使用。Muizelaar等人建议在高危患者中预防性使用脑血管成形术来阻止血管收缩的发生；然而，目前尚不清楚这种方法的风险/收益比是否合理。除预防性血管成形术外，目前的这些治疗方法都不能预防血管痉挛的发生，但它们确实减轻了其临床影响。

腰椎引流的益处

本项病例对照-队列研究的结果显示，腰池CSF引流在以下方面让患者显著受益：临床症状性血管痉挛，需要血管内干预，血管痉挛引起的脑梗死，出院时的转归，在ICU的天数和总的急诊治疗天数，以及出院后1至3个月测量的GOS评分。腰池CSF引流术唯一不能改善是降低脑脊液分流术的发生。尽管腰池引流组和对照组在Fisher评分和入院时EVD放置方面存在差异，但腰池引流提供的保护程度在多变量logistic回归分析和单独亚组分析中是一致的。缺少腰池引流是临床上明显血管痉挛、需要血管内手术和血管痉挛诱发脑梗死的最强高危因素。

作者对犹他大学健康科学中心就诊的所有SAH患者进行筛选，根据排除和纳入标准对其中的一部分病人进行后继分析，所采用的排除标准是为了消除了血管痉挛风险较低（Fisher1级或2级）的以及出血或治疗后神经状况太差而不会受到任何后续血管痉挛影响的患者。作者从分析中排除的另一组患者人数很少，他们在蛛网膜下腔出血后延迟4天或更长时间才入院。虽然这组病人数量很少不会改变本研究的结果，但作者强调这种排除是合理的，因为蛛血后早期治疗是实现脑保护必须的。所有其他患者均纳入本研究。即使排除了这些因素，人口统计学分析表明，本研究的患者群体代表了典型的SAH患者横断面。所有患者均由脑血管外科专科医生进行治疗，并在术后采用一致的治疗血管痉挛的方案，因此唯一可以确定的治疗差异与使用腰穿CSF引流管或EVD有关。

血管痉挛的原因及治疗

脑血管痉挛的病理生理学研究表明，动脉狭窄的发生与血液在蛛网膜下腔溶解时开始的生化过程有关。涉及的因素包括氧合血红蛋白、铁、细胞内粘附分子-1、内皮素、氧化亚氮、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的还原形式、血管内皮生长因子和花生四烯酸衍生物。基于这些机制，已经制定了几种减少脑血管痉挛的治疗策略。纤维蛋白溶解剂，如尿激酶或rt-PA，已被广泛研究。这些研究的结果表明，治疗组的血管痉挛风险最多可能略有降低。

年进行的一项设计良好的多中心随机试验表明，术中单次注射rt-PA的患者与对照组之间经血管造影证实的或有症状的血管痉挛没有差异。然而，当仅分析蛛网膜下腔血块较厚的患者时，rt-PA治疗组严重血管痉挛的相对风险降低了56%。与之相反，Kodama及其同事在一项非随机对照队列研究中提供了纤溶治疗显著受益的证据。在例Fisher3级SAH患者中，他们在动脉瘤夹闭时，将尿激酶和抗坏血酸注入位于外侧裂（入口）和前庭池或交叉池（出口）的冲洗管中。添加抗坏血酸是因为已证明抗坏血酸可将氧合血红蛋白降解为类似胆绿蛋白红素的产物，而胆绿蛋白红素被认为不具有促痉挛特性。临床血管痉挛仅6例（2.7%），其中2例有永久性后遗症（0.9%）。尽管取得了这些有希望的结果，但此类治疗尚未被广泛纳入当前的临床治疗中。

脑脊液引流的理由

自20世纪80年代初以来，许多日本外科医生一直在使用脑脊液引流方法，包括腰池引流，但结果不一。我们的研究结果与CSF可溶性痉挛致病原的概念一致。我们使用腰段脑脊液引流的基本原理是，它促进脑脊液从脑室通过蛛网膜下腔的循环，并从脊髓池排出大量血性脑脊液。相反，脑室的脑脊液引流实际上可能促进蛛网膜下腔内的血液淤滞。尽管在本研究中没有具体测量，但与对照组患者相比，接受腰穿CSF引流的患者能够更快地清除蛛网膜下腔的血液（通过神经影像学检测证实）。此外，在少数出现血管痉挛的腰池CSF引流患者中，许多患者的蛛网膜下腔池内出现泡状出血或延迟的血块溶解和清除。基于这些发现，作者认为，如果该腰穿引流装置与脑室或基底池中的冲洗导管相结合，或者如果其使用与溶栓剂输注相结合，则可能进一步提高腰池CSF引流治疗血管痉挛的整体有效性。作者并不认为腰池引流的保护作用仅仅是通过降低ICP促进脑灌注而获得的。在腰池引流组和EVD组中，CSF分流产生相似的ICP值和相似的持续时间，TCD数据和血管造影结果显示腰穿引流组的血管狭窄减少。该疗法的另一个需要进一步研究的方面是，打开基底池中的各种蛛网膜室或打开终板是否有助于脑脊液循环和蛛网膜下腔血液的清除。